醫(yī)藥網(wǎng)8月15日訊 6月21日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告》，決定對此類藥品說明書增加黑框警告，同時(shí)對藥品適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂，要求各生產(chǎn)廠商于8月31日前報(bào)省級食品藥品監(jiān)管部門備案后實(shí)施。
此前，美國FDA于去年7月發(fā)布了《藥物安全通報(bào)》，對口服和注射用的氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)出警告。這是FDA繼去年5月發(fā)布“限制氟喹諾酮類抗菌藥物治療非復(fù)雜感染”通報(bào)的又一次升級警告，進(jìn)一步說明此類藥物導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件并非空穴來風(fēng)，必須高度重視。
人類歷史是一部發(fā)展史，市場總是向前發(fā)展，因咽廢食也不可取，合理規(guī)范使用藥品是唯一的出路。在選擇用藥時(shí)，根據(jù)藥品說明書進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險(xiǎn)分析工作已迫在眉睫。
氟喹諾酮巨星隕落？
氟喹諾酮類藥物是20世紀(jì)80年代新興的一類抗菌劑。進(jìn)入新世紀(jì)后，全球氟喹諾酮類藥物進(jìn)入黃金期。從1983年美國默沙東的第一個氟喹諾酮藥物諾氟沙星上市至今，已有30多年歷史，氟喹諾酮類累計(jì)創(chuàng)下了1000億美元的銷售業(yè)績。
目前，國際市場上活躍的喹諾酮類藥物有20多個品種。美國FDA對其安全性審查發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類全身用藥時(shí)，致殘性和潛在的永久性嚴(yán)重不良反應(yīng)可同時(shí)發(fā)生，這些不良反應(yīng)累及肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)和中樞神經(jīng)等多個組織系統(tǒng)，導(dǎo)致了市場跌宕。
據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2007年全球氟喹諾酮原研藥物市場達(dá)到峰值，創(chuàng)下了45億美元銷售額。隨著臨床使用中副作用的暴露、部分藥品撤市，以及抗感染類藥物市場競爭，氟喹諾酮類銷售規(guī)模下滑，2015年全球氟喹諾酮原研藥物市場下降到10.75億美元。
早在2011年1月，國家藥監(jiān)部門就發(fā)布了關(guān)注13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)通報(bào)，2013年11月再次發(fā)布通告，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，及時(shí)修訂氟喹諾酮類藥品的說明書，更新相關(guān)用藥風(fēng)險(xiǎn)信息及不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)等，以有效的方式將氟喹諾酮類藥品風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者。
在國家藥監(jiān)部門加大對喹諾酮類藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測及合理用藥的督導(dǎo)下，曾經(jīng)一路火爆高漲的喹諾酮類藥物市場，逐漸在生產(chǎn)、銷售到終端市場各環(huán)節(jié)發(fā)生了變化。在國家醫(yī)保目錄中，有環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、吉米沙星、洛美沙星、莫西沙星、吡哌酸等9個藥物。自2009年，加替沙星和培氟沙星兩個藥物已從醫(yī)保目錄中撤銷。
HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，CFDA批準(zhǔn)上市的喹諾酮類藥物有22個。而此次公告中要求修改說明書的全身用氟喹諾酮類藥品品種多達(dá)17個，在該類藥物中銷售額居前列的莫西沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星，以及增速亮眼的安妥沙星均位列其中。2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院喹諾酮類藥品用藥金額為14.73億元，同比上一年增長8.25%。數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)醫(yī)院喹諾酮類藥品終端已達(dá)到30億元的市場規(guī)模。值得注意的是，醫(yī)院喹諾酮用藥中居首位的莫西沙星占據(jù)了半壁江山。
圖1 2008-2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院喹諾酮類藥物市場
莫西沙星領(lǐng)銜氟喹諾酮
國內(nèi)醫(yī)院喹諾酮類藥物市場中，第四代喹諾酮類藥物莫西沙星居于首位。此外，銷售額居前位的帕珠沙星和高增長率的安妥沙星也是第四代喹諾酮類藥物。
莫西沙星是德國拜耳公司原研上市的品種，我國上市了莫西沙星片劑、莫西沙星氯化鈉注射液，商品名為拜復(fù)樂（Avelox）。2013年CFDA批準(zhǔn)了南京優(yōu)科的莫西沙星原料藥及其注射液；2014年12月成都天臺山獲得莫西沙星注射液生產(chǎn)批文。
數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院莫西沙星用藥金額為7.71億元，同比上一年增長25.50%。自2015年起，莫西沙星在醫(yī)院市場從第二位超越了奪魁10多年的左氧氟沙星。從市場格局看，拜耳的拜復(fù)樂占據(jù)69.57%，南京優(yōu)科占據(jù)28.07%，成都天臺山占據(jù)2.36%。按劑型分類，莫西沙星注射液占據(jù)82.44%，片劑占據(jù)17.56%。國內(nèi)醫(yī)院莫西沙星總體市場已達(dá)到14.53億元的規(guī)模。
圖2 2008-2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院莫西沙星市場
CDE莫西沙星審評數(shù)據(jù)顯示，2014年-2017年5月15日期間，涉及研發(fā)莫西沙星的有69家企業(yè)，總共有88個受理號，北京萬生藥業(yè)的莫西沙星已納入優(yōu)先審批名單。預(yù)計(jì)2017-2018年將有新來者進(jìn)入莫西沙星的競爭行列，將對喹諾酮類藥物和莫西沙星市場格局產(chǎn)生影響。
安妥沙星增速達(dá)62.36%
安妥沙星是我國自主創(chuàng)制的第一個氟喹諾酮類新藥，是中科院上海藥物所研制的第四代氟喹諾酮類藥物，被列入國家863計(jì)劃，獲得國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院知識創(chuàng)新工程重大項(xiàng)目等資助。2009年獲得CFDA頒發(fā)的新藥證書。安徽環(huán)球藥業(yè)股份獲得鹽酸安妥沙星原料藥及其片劑生產(chǎn)批文，商品名為優(yōu)朋。該藥是氟喹諾酮類藥物中具有競爭性的品種。
HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院安妥沙星用藥金額為440萬元，同比上一年增長62.36%，從2010年氟喹諾酮類藥物市場的第10位提升至第5位。安徽環(huán)球藥業(yè)的安妥沙星片“優(yōu)朋”獨(dú)家占領(lǐng)市場，國內(nèi)醫(yī)院莫西沙星終端已達(dá)到1400萬元的市場規(guī)模。
圖3 2010-2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院安妥沙星市場
值得一提的是，國家一類新藥安妥沙星市場份額仍然不高，主要是受到未進(jìn)入醫(yī)保目錄這一因素的約束。
多數(shù)沙星類逐漸淘汰
為保障公眾用藥安全，促進(jìn)喹諾酮類藥品的合理使用，2006年和2009年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心分別通報(bào)了加替沙星和左氧氟沙星的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2011年對13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)情況進(jìn)行通報(bào)。
在喹諾酮類藥品中，左氧氟沙星注射劑相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)較多；加替沙星可引起血糖異常等不良反應(yīng)；莫西沙星對有肝臟疾病史患者影響較大，有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道；蘆氟沙星和氧氟沙星對神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高；司帕沙星對皮膚的光敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢最為突出；帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。
在氟喹諾酮藥物中，多數(shù)品種受副作用較大和未列入國家醫(yī)保的影響，市場表現(xiàn)與產(chǎn)品開發(fā)立項(xiàng)時(shí)的目標(biāo)相去甚遠(yuǎn)。從2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)不難看出，依諾沙星、加替沙星、司帕沙星、托氟沙星、培氟沙星、吉米沙星、巴洛沙星、普氟沙星、普盧利沙星表現(xiàn)得不盡人意，部分藥物已逐漸淡出市場。
不少品種銷售出現(xiàn)下滑態(tài)勢。如環(huán)丙沙星用藥金額為1966萬元，同比上一年下滑13.09%；依諾沙星也逐年下滑，盡管在國內(nèi)多省市進(jìn)入地方醫(yī)保目錄，但是其在重點(diǎn)城市公立醫(yī)院市場銷售額從2010年的6796萬元下滑到2016年的699萬元；而市場火爆的品種左氧氟沙星、帕珠沙星也難逃下滑趨勢。
圖4 喹諾酮類國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院市場下滑的Top 5品種
左氧氟沙星高集中度
左氧氟沙星屬于第三代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物，是日本第一制藥株式會社開發(fā)上市的品種。左氧氟沙星抗菌作用強(qiáng)，對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有較強(qiáng)的抗菌活性，而且對眼球感染性疾病的療效尤其顯著，因此，在國內(nèi)外上市后頗受市場歡迎。
但是隨著左氧氟沙星注射劑的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)問題也日益突顯，臨床用藥亮起黃燈。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年全球左氧氟沙星原研藥品市場創(chuàng)下了3.09億美元的新低，同比上一年下滑20.75%。
國內(nèi)市場左氧氟沙星排位莫西沙星之后，HDM系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，2016年國內(nèi)16個重點(diǎn)城市公立醫(yī)院左氧氟沙星用藥金額為6.47億元，同比上一年下滑4.57%。從2016國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院左氧氟沙星TOP 3廠商市場份額來看，第一三共占35.57%，揚(yáng)子江藥業(yè)占31.29%，浙江新昌占22.8%，形成高集中度。
圖5 2009-2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院左氧氟沙星市場
帕珠沙星表現(xiàn)欠佳
第四代喹諾酮帕珠沙星是日本富山公司開發(fā)的品種。2003年獲美國FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已在歐美多國上市。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年全球帕珠沙星原研藥品市場創(chuàng)下4.21億美元的新低，同比上一年下滑16.25%。
國產(chǎn)帕珠沙星上市較早，現(xiàn)總共有28條帕珠沙星原料藥生產(chǎn)線。帕珠沙星抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星，在肺組織炎癥部位和眼內(nèi)分布良好，但是腎功能衰竭病例所占比例相對較高，從而導(dǎo)致醫(yī)院用藥市場持續(xù)下滑。2016年國內(nèi)16個重點(diǎn)城市公立醫(yī)院帕珠沙星用藥金額為2284萬元，同比上一年下滑15.75%。從2016國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院帕珠沙星TOP 3廠商市場份額來看，四川奧邦占73.51%，重慶萊美占17.67%，上海新亞占6.15%，其余企業(yè)所占份額較少。
圖6 2009-2016年國內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院帕珠沙星市場
結(jié)語<<<
事實(shí)上，在喹諾酮類藥物引發(fā)相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)影響下，全球喹諾酮類抗菌藥市場同樣下滑，尤其是不再推薦作為非復(fù)雜性膀胱炎的常規(guī)一線治療藥物，喹諾酮類藥物未來市場仍將處于持續(xù)降溫態(tài)勢。
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